慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）
（三）药物治疗
1.支气管舒张剂：支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，通过松弛气道平滑肌扩张支气管，改善气流受限，从而减轻慢阻肺的症状，包括缓解气促、增加运动耐力、改善肺功能和降低急性加重风险。与口服药物相比，吸入制剂的疗效和安全性更优，因此多首选吸入治疗。主要的支气管舒张剂有β2受体激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类药物，可根据药物作用及患者的治疗反应选用。联合应用不同作用机制及作用时间的药物可以增强支气管舒张作用，更好改善患者的肺功能与健康状况，通常不增加不良反应［77, 78, 79］。（1）β2 受体激动剂：β2 受体激动剂分为短效和长效两种类型。短效β2 受体激动剂（short-acting beta2-agonist， SABA）主要有特布他林、沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇等，常见剂型为加压定量吸入剂［80, 81］。主要用于按需缓解症状，长期规律应用维持治疗的效果不如长效支气管舒张剂。长效β2 受体激动剂（long-acting beta2-agonist， LABA）作用时间持续12 h以上，较SABA更好的持续扩张小气道，改善肺功能和呼吸困难症状，可作为有明显气流受限患者的长期维持治疗药物［79， 82, 83, 84］。早期应用于临床的药物包括沙美特罗（salmeterol）和福莫特罗（formoterol），其中福莫特罗属于速效和长效β2受体激动剂 ［85, 86］。近年来新型LABA起效更快、作用时间更长，包括茚达特罗（indacaterol） ［87］、奥达特罗（oladaterol）和维兰特罗（vilanterol）等［88, 89］。不良反应和注意事项：总体来说，吸入β2受体激动剂的不良反应远低于口服剂型。相对常见的不良反应有窦性心动过速、肌肉震颤（通常表现为手颤）、头晕和头疼。不常见的有口咽部刺激。罕见的不良反应有心律失常、异常支气管痉挛以及心力衰竭人群的氧耗增加［90, 91］，与噻嗪类利尿剂联用可能出现低钾血症［92］。文献报道LABA在合并心血管疾患的慢阻肺患者中仍有较好的安全性［93］，合并心血管疾患的稳定期慢阻肺患者无需更改吸入剂类型［94］。（2）抗胆碱能药物：抗胆碱能药物通过阻断M1和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺的症状，可分为短效和长效两种类型。短效抗胆碱能药物（short-acting antimuscarinic， SAMA）主要品种有异丙托溴铵（ipratropium）。长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonist， LAMA）能够持久的结合M3受体，快速与M2受体分离，从而延长支气管扩张作用时间超过12 h，新型LAMA作用时间超过24 h，常用LAMA包括噻托溴铵（tiotropium）［95］、格隆溴铵（glycopyrronium）［96, 97, 98］、乌美溴铵（umeclidinium）［99］和阿地溴铵（aclidinium bromide）［100］等。LAMA在减少急性加重及住院频率方面优于LABA ［101, 102］，长期使用可以改善患者症状及健康状态，也可减少急性加重及住院频率［77， 103, 104, 105］。一项在我国开展的临床研究结果显示，对于没有症状或仅有轻微症状的早期慢阻肺患者，使用噻托溴铵可显著改善肺功能及生活质量［95］。不良反应和注意事项：总体来说，吸入抗胆碱能药物的不良反应比较少见，报道的不良反应中常见的有口干、咳嗽、局部刺激、吸入相关的支气管痉挛、头痛、头晕。少见的有荨麻疹、闭角型青光眼、心率加快。罕见的有过敏性反应（舌、唇和面部的血管性水肿）、眼痛、瞳孔散大、心悸、心动过速、喉痉挛、恶心及尿潴留。（3）茶碱类药物：茶碱类药物可解除气道平滑肌痉挛，在我国慢阻肺治疗中使用较为广泛。缓释型或控释型茶碱口服1~2次/d可以达到稳定的血浆药物浓度，对治疗稳定期慢阻肺有一定效果［106］。低剂量茶碱在减少急性加重方面尚存在争议［107, 108, 109］。茶碱联合LABA对肺功能及呼吸困难症状的改善效果优于单独使用LABA［110, 111］。但对于接受ICS治疗的慢阻肺急性加重高危患者，与安慰剂相比，加用低剂量茶碱不能减少患者1年内急性加重次数［107］。不良反应和注意事项：不良反应与个体差异和剂量相关，常见的有恶心、呕吐、腹痛、头痛、胸痛、失眠、兴奋、心动过速、呼吸急促。过量使用可出现心律失常，严重者可引起呼吸、心跳骤停。由于茶碱的有效治疗窗小［106， 112］，必要时需要监测茶碱的血药浓度，当血液中茶碱浓度>5 mg/L即有治疗作用；>15 mg/L时不良反应明显增加。茶碱与多种药物联用时要警惕药物相互作用。
2.吸入糖皮质激素：慢阻肺稳定期长期单一应用ICS治疗并不能阻止 FEV1 的降低趋势，对病死率亦无明显改善［113］；因此不推荐对稳定期慢阻肺患者使用单一ICS治疗［4］。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可以考虑联合ICS治疗。慢阻肺对ICS复合制剂长期吸入治疗的反应存在异质性，外周血嗜酸粒细胞计数可用于指导ICS的选择，但目前尚缺乏外周血嗜酸粒细胞计数指导中国慢阻肺人群ICS治疗的研究。对于稳定期患者在使用支气管舒张剂基础上是否加用ICS，要根据症状和临床特征、急性加重风险、外周血嗜酸粒细胞数值和合并症及并发症等综合考虑，详见表6。
点击查看表格
表6
稳定期慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者吸入性糖皮质激素（ICS）使用建议
表6
稳定期慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者吸入性糖皮质激素（ICS）使用建议
推荐使用（存在下列因素之一）
考虑使用（存在下列因素之一）
不推荐使用（存在下列因素之一）
1.有慢阻肺急性加重住院史和（或）≥2次/年中度急性加重
1.有每年1次中度急性加重
1.反复发生肺炎
2.外周血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl
2.外周血嗜酸粒细胞计数为100~300个/μl
2.外周血嗜酸粒细胞计数<100个/μl
3.合并支气管哮喘或具备哮喘特征
3.合并分枝杆菌感染
注：在1种或2种长效支气管舒张剂使用的基础上考虑联合ICS治疗
不良反应和注意事项：尽管总体而言ICS的不良反应发生率低，但ICS有增加肺炎发病率的风险［114, 115, 116］，发生肺炎的高危因素如下［115, 116］：①吸烟；②年龄≥55岁；③有急性加重史或肺炎史；④体重指数<25 kg/m2；⑤mMRC>2分或存在严重的气流受限。其他常见的不良反应有口腔念珠菌感染，喉部刺激、咳嗽、声嘶及皮肤挫伤［113］。罕见的不良反应有过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛）。非常罕见的有白内障［117］、高血糖症［118］、分枝杆菌感染（包括结核分枝杆菌）［119, 120, 121］、库欣综合征、消化不良及关节痛。
3.联合治疗：不同作用机制的支气管舒张剂联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗［122］。SABA联合SAMA对肺功能和症状的改善优于单药治疗［123］。LABA和LAMA联合治疗也可更好改善肺功能和症状，降低疾病进展风险等。目前已有多种LABA和LAMA联合制剂，如福莫特罗/格隆溴铵、奥达特罗/噻托溴铵、维兰特罗/乌镁溴铵、茚达特罗/格隆溴铵。研究结果显示，与单药治疗比较，联合治疗能显著改善患者肺功能［99， 124, 125, 126］，减少急性加重［127, 128, 129, 130］，也能改善呼吸困难症状及健康状态［131, 132, 133］，提高生活质量［125， 132, 133, 134, 135］。文献报道，茚达特罗/格隆溴铵（LABA+LAMA）能够显著减少慢阻肺患者的肺过度充气，同时改善左心室舒张末期充盈容积和心功能，证实可能存在心功能获益［136］。不同的支气管舒张剂联用对急性加重的影响不同，可能与不同的研究设计入选人群标准、研究药物的种类、装置、研究观察时间等因素不同有关［127， 129］。
ICS和LABA联合较单用ICS或单用LABA在肺功能、临床症状和健康状态改善以及降低急性加重风险方面获益更佳［137, 138, 139］。目前已有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、倍氯米松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗等多种联合制剂。一项真实世界的观察性研究表明，对于血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl的急性加重高风险患者，使用ICS+LABA治疗相较于LAMA治疗获益更佳［140］。
在ICS+LABA治疗后仍然有症状的患者中，增加LAMA的三联治疗能显著改善肺功能及健康状态，减轻症状，并能减少急性加重［141, 142, 143, 144, 145, 146］；且与单独使用LAMA［147］或LABA+LAMA联合治疗［148, 149, 150］比较，使用三联治疗的患者能获得更好的疗效。若患者血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl同时症状较为严重（CAT>20分），可考虑使用ICS+LAMA+LABA治疗，其较ICS+LABA有更好的临床疗效。此外，与LAMA单药治疗或LABA+LAMA、ICS+LABA联合治疗比较，三联治疗能显著降低患者病死率［148， 151］。目前国内有布地奈德/富马酸福莫特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵2种三联制剂。
4.给药途径和吸入装置选择和吸入前准备（图3，表7）：慢阻肺吸入装置的个体化选择需要综合考虑患者的健康状态、使用装置的能力、最大吸气流速、手口协调操作能力、可及性、价格等各方面因素，其中以患者使用装置的能力、吸气流速和手口协调操作能力为最重要的影响因素。对于有足够的吸气流速（吸气峰流速≥30 L/min），且手口协调好的患者可选择DPI、pMDI（包括传统pMDI和共悬浮pMDI）或SMI中任一种装置；手口协调不佳的患者吸入装置推荐次序依次为DPI、pMDI+储物罐、SMI。对于吸气流速不足（吸气峰流速<30 L/min），手口协调好的患者吸入装置推荐次序依次为SMI、pMDI；手口协调不佳患者吸入装置推荐次序依次为pMDI+储物罐、SMI、雾化器；需机械通气的患者吸入装置推荐次序依次为雾化器、pMDI或SMI［152］。
点击查看大图
图3
吸入装置的个体化选择路径［152］
注：a可使用吸气流速测定器，一种模拟不同吸入装置内部阻力的手持设备检测患者的吸气峰流速（PIFR）；b经适当培训后判断；c如患者经过培训后仍无法正确手口配合，可考虑添加储雾罐；d优选有加温加湿功能的雾化器；e如呼吸机管路无储雾罐结构，pMDI和SMI需通过储雾罐与呼吸机连接；PIFR：吸气峰流速；pMDI：压力定量气雾剂（包括传统pMDI及共悬浮pMDI）；SMI：软雾吸入剂；DPI：干粉吸入剂
图3
吸入装置的个体化选择路径［152］
点击查看表格
表7
国内慢性阻塞性肺疾病稳定期常用吸入治疗药物汇总
表7
国内慢性阻塞性肺疾病稳定期常用吸入治疗药物汇总
药物名称
吸入剂类型
起效时间（min）
维持时间（h）
雾化制剂
β2受体激动剂
短效β2受体激动剂（SABA）
左旋沙丁胺醇
pMDI
1~3
6~8
√
沙丁胺醇
pMDI
1~3
4~6
√
特布他林
pMDI
1~3
4~6
√
长效β2受体激动剂（LABA）
茚达特罗
DPI
<5
24
抗胆碱能药物
短效抗胆碱能药物（SAMA）
异丙托溴铵
pMDI
5
6~8
√
长效抗胆碱能药物（LAMA）
噻托溴铵
DPI, SMI
<30
24
格隆溴铵
DPI
<5
24
LABA+LAMA
福莫特罗/格隆溴铵
pMDI
<5
12
茚达特罗/格隆溴铵
DPI
<5
24
维兰特罗/乌镁溴铵
DPI
5~15
24
奥达特罗/噻托溴铵
SMI
<5
24
LABA+吸入性糖皮质激素（ICS）
福莫特罗/布地奈德
DPI
1~3
12
福莫特罗/倍氯米松
pMDI
1~3
12
沙美特罗/氟替卡松
pMDI, DPI
15~30
12
维兰特罗/糠酸氟替卡松
DPI
16~17
24
ICS+LABA+LAMA
布地奈德/富马酸福莫特罗/格隆溴铵
pMDI
<5
12
糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵
DPI
6~10
24
注：pMDI为压力定量气雾剂；DPI为干粉吸入剂；SMI为软雾吸入剂
应用吸入药物治疗时，考虑到慢阻肺患者存在黏液过度分泌，可能阻塞小气道，影响药物颗粒进入小气道效应部位［153］。因此在吸入治疗前，可酌情进行气道廓清，有利于药物进入效应部位。这种情况下，建议吸入药物前主动咳嗽，如有痰声，需要清除痰液后再吸入药物、避免吸入药物被痰液带出无法发挥药效。
5.初始治疗方案推荐：稳定期慢阻肺患者初始治疗方案见图4。A组：1种支气管舒张剂（短效或长效）；B组：1种长效支气管舒张剂；若患者CAT>20分，可考虑使用LAMA+LABA联合治疗；C组：LAMA或ICS+LABA；D组：根据患者的情况选择LAMA或LAMA+LABA或ICS+LABA或ICS+LAMA+LABA。若CAT>20分，推荐首选双支气管舒张剂联合治疗。对于血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl或合并哮喘的患者首先推荐含ICS的联合治疗。
点击查看大图
图4
慢性阻塞性肺疾病稳定期初始治疗推荐
注：A组患者，条件允许可推荐使用LAMA；B组患者，若CAT>20分，推荐起始使用LAMA+LABA联合治疗；D组患者，若CAT>20分和血EOS≥300个/μl，可考虑ICS+LABA+LAMA三联治疗，尤其是重度或以上气流受限者
图4
慢性阻塞性肺疾病稳定期初始治疗推荐
6.慢阻肺稳定期药物治疗的随访及流程：对所有慢阻肺患者，都应建立“评估-回顾-调整”长期随访的管理流程。给予初始治疗后， 应注意观察患者对治疗的反应，重点评估呼吸困难和急性加重发生情况是否改善，然后根据情况调整治疗方案（图5）。在调整药物治疗前，需要评估患者的吸入技术、用药依从性和其他非药物治疗方法（包括肺康复和自我管理教育），识别任何可能影响治疗效果的因素并加以调整，考虑或升级、或降级、或更换吸入装置及药物，然后重复以上“回顾-评估-调整”管理流程。如果起始治疗的效果较好，则维持原治疗方案。如果起始治疗的疗效不佳，则先考虑其疗效不佳是呼吸困难没有改善还是急性加重发生率仍较高，然后针对性调整治疗方案（图5）。
点击查看大图
图5
慢性阻塞性肺疾病稳定期药物治疗的随访及流程
图5
慢性阻塞性肺疾病稳定期药物治疗的随访及流程
在以改善呼吸困难为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LAMA或LABA单药治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至LABA+LAMA［154］；如果升级后呼吸困难或运动受限未改善，可考虑更换吸入装置或药物。（2）对于使用ICS+LABA治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）在任何情况下，均应考虑其他原因导致的疗效不佳，如非慢阻肺引起的呼吸困难、吸入器使用不当或依从性差，同时应注意慢阻肺治疗具有“天花板效应”。
在以减少急性加重为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LABA或LAMA单药治疗后仍发生急性加重的患者，推荐升级至LABA+LAMA或ICS+LABA。合并哮喘的患者和近1年发生过1次急性加重且血EOS ≥300个/μl的患者建议升级到ICS+LABA治疗［155, 156］；对于近1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重的患者，血 EOS ≥100 个/μl时可考虑使用ICS+LABA治疗［157］。（2）对于接受LAMA+LABA治疗后发生急性加重的患者，根据血EOS 水平推荐以下2种方案：若血 EOS<100 个/μl，不推荐使用ICS治疗，可添加罗氟司特；若血EOS≥100个/μl时推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）对于接受ICS+LABA治疗后发生急性加重的患者，推荐升级至三联疗法［157］。（4）对于接受三联疗法治疗后发生急性加重的患者，可考虑①添加罗氟司特（针对FEV1占预计值%<50%［158］、慢性支气管炎且近1年来至少出现 1 次急性加重住院的患者）［159, 160］；②加用大环内酯类抗生素（阿奇霉素的证据较充足，尤其是对于既往吸烟的患者［161, 162］，但需注意其不良反应包括耐药、QTc间期延长和耳毒性等）。
无论是以改善呼吸困难还是控制急性加重为治疗目标的随访过程中，对于已经使用ICS+LABA+LAMA患者，如发现有ICS使用不恰当的指征（如无急性加重史的患者使用ICS、对ICS无应答或出现ICS相关不良反应如反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染）需要考虑撤除ICS，换用LABA+LAMA。撤离ICS前要再次评估使用ICS的风险和获益，撤除ICS时建议逐渐减量，同时密切随访肺功能、症状以及急性加重频次。
7.磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂：其主要作用是通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症，目前应用临床的选择性PDE-4抑制剂罗氟司特（roflumilast）在亚洲人群中耐受性良好，口服罗氟司特1次/d可改善应用沙美特罗或噻托溴铵治疗患者的FEV1，同时对于固定剂量ICS+LABA控制不佳的患者，加用罗氟司特对肺功能也有改善。对于存在慢性支气管炎、重度至极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者，罗氟司特可使需用激素治疗的中重度急性加重发生率下降约17%［163］。目前，尚未见关于罗氟司特和ICS的对照或联合治疗研究。不良反应：最常见的有恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、腹泻、睡眠障碍和头痛，通常发生在治疗早期，可能具有可逆性，并随着治疗时间的延长而消失。对照研究结果显示，在罗氟司特治疗期间会出现不明原因的体重下降，因此建议在治疗期间监测体重，低体重患者避免使用。对有抑郁症状的患者也应谨慎使用，罗氟司特与茶碱不应同时应用。
8.其他药物：（1）祛痰药及抗氧化剂：祛痰药及抗氧化剂的应用可促进黏液溶解，有利于气道引流通畅，改善通气功能。黏液活性药物种类较多，但并非所有的黏液活性药物都同时具有祛痰和抗氧化的特性［164］。临床常用祛痰抗氧化药物主要有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦和氨溴索等。研究结果显示，长期使用NAC （1 200 mg/d）可以减少慢阻肺急性加重风险［165］。对于有气道黏液高分泌的慢阻肺患者，无论稳定期评估分组如何，均可在起始治疗中加用祛痰剂。（2）免疫调节剂：采用常见呼吸道感染病原菌裂解成分生产的免疫调节药物，两项RCT研究均显示，该类药物降低了慢阻肺急性加重的严重程度和频率，在有反复呼吸道感染的慢阻肺患者中建议使用［166, 167］。（3）中医治疗：对慢阻肺患者也应根据辨证施治的中医治疗原则，某些中药具有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用，可有效缓解临床症状，改善肺功能和免疫功能，提高生活质量。目前关于慢阻肺中药治疗的研究并不少见，但仍需开展大规模随机对照研究，为其临床应用提供更好的证据［168］。（4）α-1抗胰蛋白酶强化治疗：有研究表明，α-1抗胰蛋白酶强化治疗可减缓慢阻肺患者肺功能的进展，但仍缺乏足够的获益证据［5］。考虑到治疗花费等问题，目前未能形成推荐意见，临床上需要个体化选择应用。